Νέους δρόμους στη μάχη κατά του καρκίνου ανοίγει η ανάπτυξη αντικαρκινικών εμβολίων, με την επιστημονική έρευνα να στρέφεται πλέον όχι μόνο στη θεραπεία της ήδη εγκατεστημένης νόσου ή στην αποτροπή μιας υποτροπής, αλλά ακόμη και – σε πρώιμο προς το παρόν στάδιο – στην πρόληψη της εμφάνισης καρκίνου σε ανθρώπους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο.

Όπως μεταδίδει το ΑΠΕ-ΜΠΕ, τα νεότερα δεδομένα για τις διαφορετικές στρατηγικές αντικαρκινικού εμβολιασμού που βρίσκονται σήμερα σε κλινική ανάπτυξη παρουσιάζονται σε νέα επιστημονική ανασκόπηση, η οποία δημοσιεύθηκε στο JAMA στις 21 Σεπτεμβρίου.

Η λογική πάνω στην οποία βασίζεται αυτή η προσπάθεια δεν είναι καινούργια. Τα εμβόλια έχουν μεταβάλει θεαματικά την πορεία των λοιμωδών νοσημάτων, έχοντας αποτρέψει, σύμφωνα με τις διαθέσιμες εκτιμήσεις, περίπου 154 εκατομμύρια θανάτους σε ολόκληρο τον κόσμο μέσα στα τελευταία 50 χρόνια.

Η προοπτική να αξιοποιηθεί μια αντίστοιχη βασική αρχή εναντίον του καρκίνου απασχολεί την επιστημονική κοινότητα εδώ και δεκαετίες, χωρίς ωστόσο να έχει συνοδευτεί μέχρι σήμερα από ανάλογη κλινική επιτυχία.

Αυτό ενδέχεται σταδιακά να αλλάζει.

Οι γιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Δρ Μαρία Καπαρέλου, Παθολόγος-Ογκολόγος, και Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής-Ογκολογίας-Αιματολογίας, Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» και τέως Πρύτανης του ΕΚΠΑ, επισημαίνουν ότι οι σημαντικές εξελίξεις στην ανοσολογία των όγκων, σε συνδυασμό με την πρόοδο στην τεχνολογία των εμβολίων, έχουν διαμορφώσει νέα δεδομένα.

Περισσότερα από 2.000 αντιγόνα όγκων έχουν πλέον αναγνωριστεί. Την ίδια στιγμή, η επιστημονική γνώση γύρω από τους ανοσολογικούς μηχανισμούς που χρειάζονται προκειμένου το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα να εντοπίσει και να καταστρέψει αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα έχει διευρυνθεί σημαντικά.

Παράλληλα, έχουν δημιουργηθεί ασφαλείς και αποτελεσματικές τεχνολογίες μεταφοράς των εμβολίων, με αποτέλεσμα να αναζωπυρωθεί το ενδιαφέρον για την εφαρμογή τους σε διαφορετικές μορφές καρκίνου.

Πώς «εκπαιδεύεται» το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτίθεται στον καρκίνο

Η βασική αρχιτεκτονική ενός αντικαρκινικού εμβολίου παρουσιάζει ομοιότητες με εκείνη των εμβολίων κατά των λοιμώξεων.

Απαιτούνται τρία βασικά στοιχεία: ένα αντιγόνο, το οποίο αποτελεί τον στόχο που πρέπει να μάθει να αναγνωρίζει το ανοσοποιητικό σύστημα, ένας ανοσοενισχυτικός παράγοντας, που συμβάλλει στην ενεργοποίηση της ανοσιακής απόκρισης, και ένα κατάλληλο σύστημα μεταφοράς.

Όταν χορηγηθεί το εμβόλιο, τα αντιγόνα προσλαμβάνονται από κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και κυρίως από τα δενδριτικά κύτταρα. Εκεί επεξεργάζονται και στη συνέχεια παρουσιάζονται στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Με τη διαδικασία αυτή ενεργοποιείται η επίκτητη ανοσία και δημιουργείται μια στοχευμένη ανοσιακή απόκριση εναντίον των καρκινικών κυττάρων που φέρουν το συγκεκριμένο αντιγόνο. Ένα από τα σημαντικά χαρακτηριστικά αυτής της απόκρισης είναι ότι μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Από το HER2 και το MUC1 στα νεοαντιγόνα

Οι πιθανοί στόχοι ενός αντικαρκινικού εμβολίου δεν είναι όλοι ίδιοι.

Σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται μη μεταλλαγμένες πρωτεΐνες, όπως οι ERBB2/HER2 και MUC1, οι οποίες εμφανίζουν διαφορετική έκφραση ή τροποποίηση στα καρκινικά κύτταρα, επιτρέποντας έτσι στο ανοσοποιητικό σύστημα να τις αναγνωρίσει.

Ιδιαίτερα σημαντική θεωρείται, ωστόσο, μια δεύτερη κατηγορία στόχων: τα νεοαντιγόνα.

Πρόκειται για αντιγόνα που δημιουργούνται εξαιτίας μεταλλάξεων του ίδιου του όγκου και παράγουν νέες αλληλουχίες αμινοξέων, οι οποίες δεν υπάρχουν στα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού.

Αυτό το χαρακτηριστικό τους τα καθιστά ιδιαίτερα ενδιαφέροντα ως στόχους, καθώς μπορούν να πυροδοτήσουν ειδική Τ-κυτταρική ανοσιακή απόκριση, ενεργοποιώντας τόσο τα CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα όσο και τα CD4+ βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα.

Ποιες προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη

Ορισμένες εμβολιαστικές και ανοσολογικές στρατηγικές έχουν ήδη περάσει από το ερευνητικό εργαστήριο στην κλινική εφαρμογή.

Ανάμεσά τους βρίσκεται το sipuleucel-T, το οποίο χρησιμοποιείται στον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη, καθώς και το BCG για τον μη μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Στην ίδια ευρύτερη κατηγορία προσεγγίσεων εντάσσεται και το talimogene laherparepvec (T-VEC), ένας ογκολυτικός ιός που χορηγείται απευθείας μέσα στον όγκο σε ασθενείς με προχωρημένο, μη εξαιρέσιμο μελάνωμα.

Παρότι πρόκειται για πολύ διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές, μοιράζονται ένα βασικό χαρακτηριστικό: επιδιώκουν την ενεργοποίηση της επίκτητης ανοσιακής απόκρισης απέναντι στον καρκίνο.

Η νέα εποχή των εξατομικευμένων εμβολίων

Ένα από τα πλέον δυναμικά πεδία έρευνας αφορά τα εξατομικευμένα αντικαρκινικά εμβόλια, τα οποία σχεδιάζονται με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του όγκου κάθε ασθενούς.

Τρεις τεχνολογικές εξελίξεις έχουν καταστήσει αυτή την προσέγγιση περισσότερο εφικτή: η αλληλούχηση νέας γενιάς, η τεχνητή νοημοσύνη και οι νέες τεχνολογίες εμβολίων που βασίζονται σε νουκλεϊκά οξέα.

Μέσω αυτών είναι δυνατόν να εντοπίζονται οι μεταλλάξεις που υπάρχουν στον όγκο ενός συγκεκριμένου ασθενούς και στη συνέχεια να σχεδιάζεται ένα εμβόλιο που στοχεύει τα αντίστοιχα νεοαντιγόνα.

Παρά την πρόοδο, όμως, κανένα εμβόλιο που βασίζεται σε μεταλλαγμένα αντιγόνα δεν έχει μέχρι σήμερα λάβει έγκριση από τον αμερικανικό FDA.

mRNA-4157: Τι έδειξε η μελέτη στο μελάνωμα

Ανάμεσα στις πλέον χαρακτηριστικές περιπτώσεις βρίσκεται το εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA-4157, το οποίο μελετήθηκε σε ασθενείς με χειρουργημένο μελάνωμα υψηλού κινδύνου, σταδίου IIIB-IV.

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 157 ασθενείς, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία είτε σε θεραπεία με mRNA-4157 σε συνδυασμό με pembrolizumab είτε σε θεραπεία μόνο με pembrolizumab.

Μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 23 μηνών, η επιβίωση χωρίς υποτροπή έφτασε στο 76,6% στην ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό, έναντι 60% μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μόνο pembrolizumab.

Το mRNA-4157 βρίσκεται πλέον υπό αξιολόγηση σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης III.

Ενθαρρυντικά ευρήματα και στον καρκίνο του παγκρέατος

Η ανασκόπηση αναφέρεται επίσης σε μια μικρή κλινική μελέτη φάσης I σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.

Συνολικά 16 ασθενείς έλαβαν μετά τη χειρουργική επέμβαση ένα εξατομικευμένο RNA εμβόλιο που στόχευε νεοαντιγόνα του όγκου τους.

Οι 8 από τους 16 εμφάνισαν ειδική Τ-κυτταρική ανοσιακή απόκριση.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η διάρκεια της συγκεκριμένης αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος: μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 3,2 ετών, οι ανοσιακές αποκρίσεις παρέμεναν ανιχνεύσιμες.

Το επόμενο μεγάλο βήμα: Εμβόλια πριν εμφανιστεί ο καρκίνος

Η έρευνα, όμως, δεν περιορίζεται πλέον αποκλειστικά σε ανθρώπους που έχουν ήδη εμφανίσει καρκίνο.

Ένα από τα πλέον φιλόδοξα πεδία αφορά τη χρήση εμβολίων για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου σε άτομα που θεωρούνται υψηλού κινδύνου.

Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το Nous-209, το οποίο εξετάστηκε σε κλινική μελέτη φάσης Ib/II σε ανθρώπους με σύνδρομο Lynch, μια κληρονομική κατάσταση που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένων μορφών καρκίνου.

Το συγκεκριμένο εμβόλιο κωδικοποιεί 209 αντιγόνα που προέρχονται από μεταλλάξεις τύπου frameshift.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, ειδική ανοσιακή απόκριση εμφανίστηκε σε όλους τους αξιολογήσιμους συμμετέχοντες, ενώ έναν χρόνο αργότερα εξακολουθούσαν να ανιχνεύονται ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα στο 85% των συμμετεχόντων.

Παράλληλα, δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με το εμβόλιο.

Οι επιστήμονες, ωστόσο, υπογραμμίζουν μια κρίσιμη διάκριση: τα συγκεκριμένα ευρήματα αφορούν την ασφάλεια και την ανοσογονικότητα του εμβολίου. Δεν αποτελούν απόδειξη ότι το Nous-209 μπορεί πράγματι να αποτρέψει την εμφάνιση καρκίνου.

Τα εμπόδια παραμένουν σημαντικά

Παρά τις εξελίξεις, η δημιουργία αποτελεσματικών αντικαρκινικών εμβολίων εξακολουθεί να αποτελεί εξαιρετικά απαιτητικό επιστημονικό και πρακτικό εγχείρημα.

Στην περίπτωση των εξατομικευμένων εμβολίων, πρέπει αρχικά να εντοπιστούν τα κατάλληλα νεοαντιγόνα και στη συνέχεια να παρασκευαστεί το εμβόλιο ειδικά για τον συγκεκριμένο ασθενή. Η διαδικασία αυτή μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες.

Ο χρόνος, όμως, είναι κρίσιμος για έναν ασθενή με ενεργό καρκίνο.

Σε ορισμένες μελέτες, σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς που θεωρητικά μπορούσαν να λάβουν το εμβόλιο τελικά δεν εμβολιάστηκαν, είτε επειδή στο μεταξύ η νόσος εξελίχθηκε και χρειάστηκε να ξεκινήσουν χημειοθεραπεία είτε επειδή δεν κατέστη εφικτή η παραγωγή του εξατομικευμένου σκευάσματος.

Ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο είναι ότι πολλά από τα υπό μελέτη εμβόλια δεν χορηγούνται μόνα τους, αλλά σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία, με στόχο να ενισχυθεί και να βελτιστοποιηθεί η κλινική τους αποτελεσματικότητα.

Από τη θεραπεία στην πιθανότητα πρωτογενούς πρόληψης

Όπως τονίζουν, σύμφωνα με το ΑΠΕ-ΜΠΕ, η Μαρία Καπαρέλου και ο Θάνος Δημόπουλος, η ανάπτυξη αντικαρκινικών εμβολίων παραμένει ένα δύσκολο ερευνητικό πεδίο, στο οποίο εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικά επιστημονικά και πρακτικά εμπόδια.

Οι τεχνολογικές και επιστημονικές εξελίξεις των τελευταίων ετών, ωστόσο, έχουν δημιουργήσει νέες προοπτικές.

Όπως σημειώνουν: «Ωστόσο, η βαθύτερη κατανόηση της ανοσολογίας των όγκων, η δυνατότητα αναγνώρισης ολοένα περισσότερων καρκινικών αντιγόνων και οι νέες τεχνολογίες ανάπτυξης και χορήγησης εμβολίων έχουν ανανεώσει το ερευνητικό ενδιαφέρον. Σήμερα, τα αντικαρκινικά εμβόλια μελετώνται όχι μόνο για τη θεραπεία της εγκατεστημένης νόσου και την πρόληψη της υποτροπής, αλλά και, σε πρώιμο ακόμη στάδιο, για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου».